Progesteron

Progesteron, yumurtalıklardan salgılanan ve gebeliğin hem başlaması hem de sürdürülmesi için kritik rol oynayan doğal bir steroid hormondur. Birincil görevi, rahmin iç duvarını (endometrium) kalınlaştırıp kan damarlarından zenginleştirerek, döllenmiş bir embriyonun yerleşmesi (implantasyon) için onu alıcı ve besleyici bir hale getirmektir. Bu hayati hazırlık süreci, yumurtlamayı takiben bu hormonun seviyelerindeki artışla tetiklenir ve başarılı bir hamilelik için temel zemini oluşturur.

Progesteron nedir ve vücudumuz için neden bu kadar önemlidir?

Progesteron, yumurtalıklarda üretilen ve özellikle kadın üreme sağlığında başrol oynayan çok değerli bir hormondur. Adet döngüsünün ikinci yarısında, yumurtlamadan hemen sonra oluşan ve “sarı cisim” (korpus luteum) olarak bilinen geçici bir bezden salgılanır.

Asıl görevi, rahmin iç duvarı olan endometriyumu gebeliğe hazırlamaktır. Döngünün ilk yarısında östrojen hormonu bu duvarı kalınlaştırır; progesteron ise bu kalınlaşmış duvarın “kalitesini” değiştirir. Onu, bir embriyonun rahatça yuvalanıp beslenebileceği, kan damarlarından zengin, yumuşak ve besleyici bir yatağa dönüştürür. Bu dönüşüm olmazsa, embriyo ne kadar sağlıklı olursa olsun rahme tutunamaz. Bu kısa ve kritik döneme “tutunma penceresi” (implantasyon penceresi) adı verilir.

Progesteronun gebeliğin ilk aşamalarındaki diğer hayati görevleri şunlardır:

• Rahmi Sakin Tutmak: Rahim temelde güçlü bir kastır. Progesteron, rahmin gereksiz yere kasılmasını önleyerek onu “sakin” bir durumda tutar. Bu embriyonun yerleşmesini engelleyebilecek veya erken düşüğe yol açabilecek kasılmaların önüne geçer.
• Bağışıklık Sistemini Düzenlemek: Bir embriyo, genetik yapısının yarısını babadan aldığı için anne vücudu için teknik olarak “yarı-yabancı” bir dokudur. Progesteron, annenin bağışıklık sisteminin embriyoyu bir tehdit olarak algılayıp ona saldırmasını önleyen akıllı bir düzenleyicidir. Annenin embriyoya karşı tolerans göstermesini sağlar.

Gebelik oluştuğunda, embriyonun kendisi hCG adı verilen bir hormon salgılamaya başlar. Bu hormon, sarı cisme “üretmeye devam et” sinyali gönderir. Sarı cisim de progesteron üretmeyi sürdürür. Bu destek, gebeliğin yaklaşık 8-10. haftasında plasenta bu önemli görevi devralana kadar devam eder.

Tüp bebek tedavisi (IVF) neden progesteron eksikliğine yol açar?

Tüp bebek tedavisinin amacı, yumurtalıklardan normal bir döngüden çok daha fazla sayıda yumurta elde etmektir. Bunu başarmak için “kontrollü yumurtalık uyarımı” (COS) adı verilen ilaç protokolleri kullanılır. Ancak bu süreç tedavinin doğası gereği, vücudun kendi progesteron üretim mekanizmasını istemeden de olsa bozar.

Bu durum “luteal faz defekti” olarak bilinir ve tedavinin beklenen bir sonucudur. Bunun nedenleri şunlardır:

• Çok sayıda folikülün (yumurta kesesi) büyümesi
• Büyüyen foliküllerden normalin çok üzerinde (suprafizyolojik) hormon salgılanması
• Vücudun, bu aşırı yüksek hormon seviyelerini bir “tehlike” olarak algılaması
• Beyindeki (hipotalamus ve hipofiz) ana kontrol merkezlerinin bir “fren mekanizmasını” devreye sokması
• Bu fren mekanizmasının, sarı cisimleri (korpus luteum) hayatta tutan LH hormonunu baskılaması
• LH desteği kesilen sarı cisimlerin hızla işlevini yitirip progesteron üretimini durdurması
• Ayrıca yumurtaların erken çatlamasını önlemek için kullanılan GnRH agonist veya antagonist ilaçların da LH salınımını baskılaması
• Son olarak yumurta toplama (OPU) işlemi sırasında foliküllerin içindeki bazı hücrelerin fiziksel olarak zarar görebilmesi

Bu faktörlerin hepsi bir araya geldiğinde, yumurta toplama işleminden sonra vücudun kendi progesteron üretimi, sağlıklı bir gebeliği desteklemek için yetersiz kalır. Rahim duvarı desteğini kaybeder ve embriyo yerleşemeden dökülmeye başlayabilir.

İşte bu nedenle tüp bebek tedavilerinde dışarıdan progesteron desteği verilmesi bir seçenek değil tedavinin başarısı için mutlak bir zorunluluktur. Bu destek, tedavinin yarattığı hormonal boşluğu doldurur.

Yumurta çatlatma iğnesi seçimi progesteron desteğini nasıl etkiler?

Yumurtaları son olgunlaşma aşamasına getirmek için kullanılan “çatlatma iğnesi”, tedavinin en kritik adımlarından biridir ve sonrasında verilecek progesteron desteğinin türünü ve yoğunluğunu doğrudan belirler. İki ana tip çatlatma iğnesi vardır:

• hCG (İnsan Koryonik Gonadotropini) Tetikleyici: Bu iğne, vücudun doğal LH hormonunu taklit eder. Ancak hCG’nin vücutta kalma süresi (yarı ömrü) LH’den çok daha uzundur (birkaç gün sürer). Bu uzun etki yumurta toplama işleminden sonra oluşan sarı cisimlere güçlü bir “yaşam desteği” sağlar ve progesteron üretmelerine yardımcı olur. Bu durum luteal faz eksikliğini kısmen hafifletir. Ancak hCG’nin etkisi zamanla azaldıkça ve vücudun kendi LH’ı hala baskı altında olduğundan, yine de dışarıdan progesteron desteği gerekir. Bu iğnenin en önemli dezavantajı, özellikle çok sayıda yumurta geliştiren kadınlarda OHSS (Yumurtalıkların Aşırı Uyarılması Sendromu) riskini ciddi şekilde artırmasıdır.
• GnRH Agonist Tetikleyici: Bu iğne ise dışarıdan bir hormon vermez; bunun yerine, hastanın kendi hipofiz bezini uyararak vücudun kendi LH ve FSH hormonlarını aniden ve kısa süreli (bir “alevlenme” şeklinde) salgılamasını sağlar. Bu kısa, doğal dalgalanma yumurtaları olgunlaştırmak için yeterlidir. Ancak bu alevlenmenin hemen ardından hipofiz bezi hızla “tükenir” ve tamamen baskılanır. Sonuç olarak sarı cisimleri destekleyecek hiçbir LH sinyali kalmaz. Bu durum çok hızlı ve çok derin bir progesteron eksikliğine yol açar. Bu tetikleyicinin en büyük avantajı, OHSS riskini neredeyse tamamen ortadan kaldırmasıdır; bu nedenle yüksek riskli hastalar için “güvenli tetikleyici” olarak bilinir. Ancak bu güvenliğin bedeli, çok daha yoğun ve dikkatli bir progesteron desteği protokolü gerektirmesidir.

Özetle hCG iğnesi bir miktar destek sağlarken, GnRH agonist iğnesi neredeyse sıfır destek sağlar ve bu durum progesteron replasman stratejisini tamamen değiştirir.

Progesteron desteği için hangi farklı yollar mevcuttur?

Yıllar içinde, progesteron desteğini hem etkili hem de hasta için konforlu hale getirmek amacıyla çeşitli uygulama yöntemleri geliştirilmiştir. Her birinin kendine özgü avantajları ve dezavantajları vardır:

Kas İçi (IM) Enjeksiyon (Progesteron İğnesi)

Bu uzun yıllar boyunca, özellikle ABD’de “altın standart” olarak kabul edilen, yağ bazlı progesteronun kalçadan kasa enjekte edildiği geleneksel yöntemdir. Kandan hızla emilir ve kan dolaşımında yüksek, stabil progesteron seviyeleri sağlar. Vücudun hiç progesteron üretmediği dondurulmuş embriyo transferi (FET) döngülerinde bu güvenilirliği nedeniyle sıkça tercih edilir.

Ancak hasta konforu açısından en zorlu yöntemdir. Karşılaşılabilecek olumsuzluklar şunlardır:

• Ağrılı enjeksiyonlar
• Enjeksiyon bölgesinde şişlik
• Kızarıklık veya sertlik
• Nadir durumlarda steril apseler
• Uygulama zorluğu (kendi kendine yapılamaz)

Vajinal Progesteron (Jel, Kapsül veya Fitil)

Şu anda dünya çapında en yaygın kullanılan yöntemdir. Mikronize edilmiş progesteron içeren yumuşak kapsüller, fitiller veya günde bir kez uygulanan sürekli salınımlı bir jel formunda olabilir.

Bu yöntemin en büyük özelliği “ilk rahim geçişi etkisi” olarak bilinen durumdur. Vajinal yolla uygulandığında, progesteron kan dolaşımına çok fazla karışmadan, doğrudan rahim dokusuna ve damarlarına emilir. Bu sayede ilacın asıl etki etmesi gereken yer olan rahim iç zarında (endometrium) çok yüksek konsantrasyonlara ulaşılır. Bu yöntemin kan tahlillerine (serum progesteron) daha az yansımasının nedeni budur.

Avantajları ve dezavantajları şu şekilde özetlenebilir.

• Kullanım kolaylığı (hasta kendi kendine uygulayabilir)
• Ağrısız uygulama
• Doğrudan rahim dokusuna etki
• Vajinal akıntı (en yaygın yan etki)
• Bölgesel tahriş veya kaşıntı (daha az sıklıkta)

Cilt Altı (SC) Enjeksiyon (Progesteron İğnesi)

Bu progesteron tedavisindeki daha yeni ve yenilikçi seçeneklerden biridir. Suda çözünen bir progesteron formülasyonudur ve genellikle göbekten, insülin iğnesine benzer çok küçük bir iğne ile cilt altına uygulanır.

Bu yöntem kas içi iğnenin avantajları (güvenilir kan seviyeleri) ile vajinal yolun avantajlarını (kolay uygulama) birleştirmeyi amaçlar.

• Kas içi iğne gibi güvenilir kan seviyeleri sağlar
• İnsülin iğnesi gibi kolay ve ağrısız uygulama
• Kendi kendine uygulanabilirlik
• Yüksek hasta memnuniyeti
• Kas içi iğnede görülen ağrılı reaksiyonlara yol açmaz

Ağızdan Alınan Progesteron (Didrogesteron Tableti)

Ağızdan kullanım, hasta için en konforlu yoldur. Ancak doğal mikronize progesteron ağızdan alındığında, karaciğerde neredeyse tamamı parçalanır ve rahme ulaşan miktarı çok düşük kalır. Bu nedenle doğal progesteron hapları tüp bebek tedavisinde etkisiz kabul edilir.

Ancak didrogesteron farklı bir yapıya sahiptir (bir “retro-progesteron”). Bu özel moleküler yapısı sayesinde ağızdan alındığında karaciğerde parçalanmaz ve yüksek oranda emilir. Rahimdeki progesteron reseptörlerine güçlü bir şekilde bağlanarak gerekli etkiyi yaratır.

• En kolay kullanım (hap)
• En yüksek hasta uyumu ve memnuniyeti
• Baş ağrısı (olası yan etki)
• Mide bulantısı (olası yan etki)
• Göğüs hassasiyeti (olası yan etki)

Bilimsel kanıtlar hangi progesteron yönteminin daha iyi olduğunu söylüyor?

Klinik kararlar, binlerce hastayı içeren büyük bilimsel çalışmaların (meta-analizler) sonuçlarına göre verilir. Bu kanıtlar, hangi yöntemin hangi durumda daha iyi olduğuna dair bize yol gösterir.

• Kas İçi (IM) vs. Vajinal Progesteron:

Yıllardır süren araştırmalar, genel olarak (hem taze hem dondurulmuş transferler bir arada bakıldığında) kas içi iğne ile vajinal yol arasında canlı doğum oranları açısından anlamlı bir fark olmadığını göstermiştir. Vajinal yolun rahimde sağladığı yüksek lokal etki kas içi iğnenin kanda sağladığı yüksek etki kadar başarılıdır. Hasta memnuniyeti ise tartışmasız bir şekilde vajinal yöntemden yanadır.

• Dondurulmuş Embriyo Transferi (FET) İstisnası:

Durum “programlanmış” FET döngülerinde biraz değişir. Bu döngülerde vücudun kendi sarı cismi (korpus luteum) yoktur ve gebelik tamamen dışarıdan verilen hormonlara bağımlıdır. Bu “tam yerine koyma” senaryosunda, bazı büyük ve önemli çalışmalar sadece vajinal progesteron kullanmanın, kas içi iğne (IM) veya IM+Vajinal kombinasyonlarına kıyasla daha yüksek düşük oranlarıyla ilişkili olabileceğini göstermiştir. Bu nedenle programlanmış FET döngülerinde, stabil kan seviyeleri sağlayan kas içi veya cilt altı iğne protokollerini tercih etmek daha güvenli bir yaklaşım olabilir.

• Ağızdan Alınan (Didrogesteron) vs. Vajinal Progesteron:

Bu karşılaştırmanın sonucu, taze veya dondurulmuş transfer olmasına göre değişir.

• Taze Transferlerde: Kanıtlar çok ilginçtir. İki çok büyük uluslararası çalışma (LOTUS I ve II) ve bu çalışmaların verilerini birleştiren meta-analizler, taze transferlerde ağızdan alınan didrogesteronun, vajinal progesterona kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek canlı doğum oranları ile ilişkili olabileceğini bulmuştur. Bu didrogesteronu taze transferler için sadece “kullanışlı” değil aynı zamanda “potansiyel olarak daha etkili” bir seçenek haline getirmektedir.
• Dondurulmuş Transferlerde (FET): Güncel bilimsel kanıtlar (2023 meta-analizi), FET döngülerinde ağızdan alınan didrogesteron ile vajinal progesteron arasında canlı doğum, gebelik veya düşük oranları açısından anlamlı bir fark bulmamıştır. Her iki yöntem de bu senaryoda eşit derecede etkili görünmektedir.

Tedavide progesteron desteğine ne zaman başlanır ve ne kadar süre devam edilir?

Progesteron desteğinin zamanlaması ve süresi, tedavinin başarısı için en az dozajı kadar kritiktir.

• Taze Embriyo Transferi Döngüleri:

Progesteron desteğine, yumurta toplama (OPU) işleminin yapıldığı günün akşamından itibaren en geç OPU’dan sonraki 3. gün (embriyonun 3. günü) arasında başlanması önerilir. Bu zamanlama, embriyo rahme ulaştığında rahim zarının “tutunma penceresine” senkronize olmasını sağlar.

Destek, en azından gebelik testinin yapılacağı güne kadar (genellikle transferden 12-14 gün sonra) devam etmelidir. Gebelik testi pozitif çıkarsa, yaygın klinik uygulama desteğe 8-12. gebelik haftasına (plasenta görevi devralana kadar) devam etmektir. İlginç bir şekilde bilimsel çalışmalar gebelik testi pozitif çıktıktan sonra desteğe devam etmenin, teste kadar kullanıp bırakmaya kıyasla canlı doğum oranlarını artırdığına dair güçlü bir kanıt bulamamıştır. Ancak hem hekimlerin temkinli yaklaşımı hem de hastaların psikolojik rahatlığı (“bebeği koruduğunu” bilmek) nedeniyle genellikle devam edilmesi tercih edilmektedir.

• Dondurulmuş Embriyo Transferi (FET) Döngüleri:

Burada protokol, döngünün “programlanmış” mı yoksa “doğal” mı olduğuna göre tamamen değişir.

Programlanmış (Yapay) FET Döngüleri: Bu yöntemde hastanın kendi yumurtlaması ilaçlarla baskılanır ve rahim zarı dışarıdan verilen östrojen ile hazırlanır. Vücutta hiç progesteron kaynağı (sarı cisim) bulunmadığı için dışarıdan verilen progesteron desteği hayatidir. Burada zamanlama milimetriktir: Rahim zarı hazır olduğunda progesteron başlanır ve transfer günü, embriyonun yaşı ile progesteron maruziyet süresine göre hesaplanır (Örneğin 5. gün blastokist embriyosu, progesteron desteğinin 6. gününde transfer edilir).

Doğal Döngü FET: Bu yöntemde hastanın kendi yumurtlaması takip edilir ve yumurtlama olduktan sonra kendi sarı cismi progesteron üretir. Uzun yıllar bu döngülerde ekstra desteğe gerek olmadığı düşünüldü. Ancak 2022’de yayınlanan çok yeni ve önemli bir meta-analiz, doğal döngü FET’lerde bile dışarıdan progesteron desteği verilmesinin canlı doğum oranlarını anlamlı ölçüde artırdığını göstermiştir. Bu bulgu, klinik uygulamaları değiştirmiştir ve artık doğal döngülerde de rutin olarak progesteron desteği önerilmektedir.

Progesteron desteğine başka hormonlar eklemek faydalı mıdır?

Progesteron desteğini daha da güçlendirmek amacıyla çeşitli hormonların eklenmesi araştırılmıştır. Ancak güncel bilimsel kanıtlar, bunların rutin kullanımını desteklememektedir. Göz önünde bulundurulan ek tedaviler şunlardır:

• Östrojen (Estradiol)
• hCG (Düşük Doz)
• GnRH Agonistleri

Bu eklemelerin neden önerilmediğine gelince; taze transfer döngülerinde progesterona östrojen eklemenin gebelik oranlarına hiçbir ek fayda sağlamadığı kanıtlanmıştır. Düşük doz hCG enjeksiyonları ise progesteronu artırsa da OHSS riskini belirgin şekilde yükselttiği ve canlı doğum oranlarında net bir üstünlük sağlamadığı için rutin olarak kesinlikle önerilmez. Luteal fazda GnRH agonisti eklenmesinin de kanıtları zayıftır ve rutin kullanımı tavsiye edilmez.

Tedavi sırasında progesteron kan testi yapılması gerekir mi?

Bu tedavinin türüne göre cevabı değişen önemli bir sorudur.

Taze Transfer Döngülerinde: Progesteron seviyesini ölçmek genellikle çok yararlı değildir. Çünkü kanda ölçülen değer, hem vücudun dalgalı bir şekilde ürettiği kendi progesteronunun hem de dışarıdan alınan ilacın (özellikle vajinal kullanılıyorsa kana az yansıyan) bir karışımıdır. Bu nedenle çıkan sonuç kafa karıştırıcı olabilir ve klinik bir karar vermek için güvenilir değildir.

Programlanmış FET Döngülerinde: Progesteron seviyesini ölçmek çok değerli ve yararlıdır. Bu döngülerde vücut hiç progesteron üretmediği için, kanda ölçülen seviye doğrudan dışarıdan verilen ilacın ne kadar iyi emildiğini ve yeterli olup olmadığını gösterir.

Araştırmalar, progesteron seviyeleri için “altın orta” bir aralık (terapötik pencere) olduğunu göstermektedir. Seviyenin çok düşük olması (%P < 10-15 { ng/mL}% civarı) embriyonun tutunma şansını azaltır. İlginç bir şekilde bazı çalışmalar seviyenin “aşırı yüksek” olmasının da (%P > 30-35 { ng/mL}% civarı) rahim içi alıcılığı bozarak başarıyı olumsuz etkileyebileceğini göstermektedir.

Eğer programlanmış bir FET döngüsünde, transfer günü yapılan ölçümde progesteron seviyesi hedeflenen aralığın altında çıkarsa, “kurtarma protokolü” olarak adlandırılan bir müdahale (örneğin mevcut doza ek olarak bir cilt altı veya kas içi enjeksiyon eklemek) düşünülebilir. Bu müdahale, emilim sorunu yaşayan hastalarda gebelik şansını artırabilir. Ancak bazen düşük progesteron, sadece bir emilim sorunu değil aynı zamanda rahim zarının veya embriyonun altta yatan bir sorununun habercisi de olabilir.

Kişiye özel progesteron desteği nasıl planlanır?

Görüldüğü gibi, progesteron desteği “herkese uyan tek bir reçete” değildir. Başarıyı en üst düzeye çıkarmak için kanıta dayalı ve kişiselleştirilmiş bir yol izlenir.

Bu planlamayı yaparken dikkate alınan adımlar şunlardır:

• Tedavi döngüsünün tipini belirlemek (Taze transfer, Programlanmış FET, Doğal döngü FET)
• En uygun progesteron uygulama yolunu seçmek (Bilimsel kanıtlara, döngü tipine ve hastanın konfor tercihine göre)
• Doğru zamanlama ve dozu uygulamak (Standart, kanıtlanmış protokollere bağlı kalmak)
• Özellikle dondurulmuş embriyo transferlerinde, kan seviyelerini izleyerek dozun yeterliliğini doğrulamak
• Tüm seçeneklerin avantaj ve dezavantajlarını hasta ile konuşarak ortak bir karar vermek.