Prolaktin

Prolaktin, en çok “süt hormonu” kimliğiyle tanınır ve annelerde süt üretimini başlatır. Ancak doğurganlık ile ilişkisi çok daha derindir. Normal düzeylerdeki prolaktin, üreme sistemi fonksiyonları için gerekli bir hormondur. Fakat bu hormonun seviyeleri normalin üzerine çıktığında (hiperprolaktinemi), işler tersine döner. Yüksek prolaktin, hem kadın hem de erkekte ana üreme hormonlarını baskılayarak yumurtlama sorunlarına, adet düzensizliklerine ve sperm kalitesinde bozulmalara yol açabilir. Bu durum kısırlığın önemli ve tedavi edilebilir nedenlerinden biri olarak tüp bebek (IVF) uzmanlarının yakın takibini gerektirir.

Prolaktin nedir ve vücutta nerede üretilir?

Prolaktin, beynimizin hemen altında yer alan ve “orkestra şefi” olarak bilinen hipofiz bezinin ön kısmındaki özel hücreler (laktotrof hücreler) tarafından üretilen bir proteindir.

Ancak güncel tıp bilgimiz, prolaktin üretiminin sadece hipofiz bezi ile sınırlı olmadığını göstermiştir. Rahim, bağışıklık sistemi hücreleri ve en önemlisi doğrudan yumurtalıkların kendisi de dahil olmak üzere vücudun pek çok farklı noktasında da prolaktin üretilmektedir. Yumurtalıklarda, yumurtayı çevreleyen ve besleyen (granüloza ve teka) hücreler tarafından yerel olarak üretilmesi, onun doğurganlıktaki önemini daha da artırır.

Bu durum prolaktin hormonuna “çift kimlikli” bir rol yükler:

• Sistemik Hormon: Kana karışarak tüm vücudu etkileyen klasik bir hormon.
• Yerel Faktör: Üretildiği dokuda (örneğin yumurtalıkta) komşu hücreleri etkileyen yerel bir sinyal molekülü.

Bu çift kimlik, prolaktin hormonunun doğurganlık üzerindeki bazen kafa karıştırıcı olabilen rolünü anlamak için çok önemlidir. Kandaki seviyesi tüm üreme sistemini etkilerken, yumurtanın içinde bulunduğu sıvıdaki (folikül sıvısı) yerel miktarı, kan seviyelerinden farklı olabilir ve yumurta kalitesini doğrudan etkileyebilir.

Vücudumuz prolaktin seviyelerini nasıl kontrol altında tutar?

Prolaktin hormonunun kontrol mekanizması, diğer hipofiz hormonlarından oldukça farklı ve özeldir. Çoğu hormon, beynin hipotalamus bölgesinden gelen “hızlandırıcı” (salgılatıcı) sinyallerle üretilirken, prolaktin tam tersine, sürekli ve güçlü bir “fren” sistemi tarafından kontrol altında tutulur.

Bu fren sisteminin ana bileşeni, dopamin adı verilen bir beyin kimyasalıdır. Hipotalamustaki sinir hücreleri, hipofiz bezine sürekli olarak dopamin gönderir. Dopamin, hipofizdeki prolaktin üreten hücrelerin yüzeyindeki özel alıcılara (D2 reseptörleri) bağlanarak hem prolaktin üretimini hem de salgılanmasını güçlü bir şekilde baskılar.

Prolaktin yüksekliğiyle (hiperprolaktinemi) ilgili sorunların temelinde bu “fren” sisteminin bozulması yatar. Dopamin üretimini bozan, hipofize taşınmasını engelleyen (örneğin hipofiz sapına baskı yapan bir kitle) veya hücre düzeyinde dopaminin etkisini bloke eden (örneğin bazı psikiyatri ilaçları) herhangi bir durum bu frenin bozulmasına neden olur. Fren sistemi devre dışı kaldığında, prolaktin üreten hücreler kontrolsüz bir şekilde çalışmaya başlar ve kandaki prolaktin seviyeleri yükselir.

Prolaktin hormonunu yükselten doğal uyarıcılar nelerdir?

Baskın olan kontrol mekanizması bu “fren” sistemi olsa da bazı durumlar bu freni geçici olarak devreden çıkararak prolaktin salgısını doğal olarak artırabilir.

Prolaktin salgısını artıran başlıca fizyolojik (doğal) uyarıcılar şunlardır:

• Emzirme (Nipel uyarısı)
• Gebelik (Yüksek östrojene bağlı olarak)
• Stres (Duygusal veya fiziksel)
• Yoğun egzersiz
• Uyku
• Cinsel ilişki
• TRH (Tiroit hormonunu salgılatan hormon)

Özellikle TRH bağlantısı klinikte önemlidir. Tiroit bezi az çalıştığında (hipotiroidi), vücut tiroidi çalıştırmak için TRH üretimini artırır. Ancak bu artan TRH, yan etki olarak prolaktin hücrelerini de uyarır ve prolaktin seviyesini yükseltir.

Prolaktin hormonunun emzirme dışındaki görevleri nelerdir?

Adı “süt” ile ilgili olsa da (pro-laktasyon), prolaktin hormonunun bu görevi, biyolojik aktivitelerinin sadece küçük bir kısmını temsil eder. Prolaktin; üreme, metabolizma, bağışıklık sistemi ve hatta davranışlar üzerinde derin etkileri olan çok yönlü bir hormondur. Vücutta 300’den fazla farklı fonksiyona sahip olduğu bilinmektedir.

Üreme söz konusu olduğunda, prolaktin sadece yüksek olduğunda sorun yaratan bir hormon değildir. Aksine, normal fizyolojik seviyelerdeki prolaktin, kadın doğurganlığı için kesinlikle gereklidir.

Bu gereklilik, prolaktin geni olmayan (PRL-/-) deney hayvanı modellerinde net bir şekilde gösterilmiştir; bu hayvanlar tamamen kısırdır. Bunun nedeni, prolaktin hormonunun, yumurtlama sonrası oluşan ve gebeliğin devamı için kritik olan progesteron hormonunu üreten “korpus luteum” (sarı cisimcik) yapısını korumak için hayati bir role sahip olmasıdır.

Bu durum klinikte kritik bir ayrımı ortaya koyar: Patolojik olarak sürekli yüksek prolaktin seviyeleri doğurganlık karşıtıdır (anti-fertilite), ancak fizyolojik olarak normal ve ritmik salınan prolaktin seviyeleri temelde doğurganlık yanlısıdır (pro-fertilite).

Yüksek prolaktin (hiperprolaktinemi) nedenleri nelerdir?

Kandaki prolaktin seviyesinin referans aralığının üzerine çıkması durumu olan hiperprolaktinemi, sık karşılaşılan bir endokrin bozukluktur. Doğru tanı koyabilmek için bu duruma yol açabilecek çok çeşitli nedenleri göz önünde bulundurmak gerekir.

Prolaktin yüksekliğinin nedenlerini üç ana grupta toplayabiliriz.

Fizyolojik (Doğal) Nedenler:

• Gebelik
• Emzirme
• Stres (kan alma stresi dahil)
• Yoğun egzersiz
• Uyku

Patolojik (Hastalık) Nedenler:

• Prolaktinoma (Hipofiz bezinin prolaktin üreten iyi huylu tümörü)
• Diğer hipofiz kitleleri (Prolaktin üretmez ama dopamin frenini engeller)
• Primer Hipotiroidi (Tiroit bezinin az çalışması)
• Kronik Böbrek Yetmezliği
• Kronik Karaciğer Yetmezliği (Siroz)
• Polikistik Over Sendromu (PKOS)
• Göğüs duvarı sorunları (Zona, ameliyat izleri, travma)

Farmakolojik (İlaç) Nedenler:

• Antipsikotik ilaçlar (Risperidon, Haloperidol vb.)
• Mide bulantısı ilaçları (Özellikle Metoklopramid)
• Bazı antidepresanlar
• Bazı tansiyon ilaçları (Metildopa)
• Opioidler (Güçlü ağrı kesiciler)
• Östrojen içeren ilaçlar

Prolaktin yüksekliği tanısı adım adım nasıl konulur?

Yüksek prolaktin şüphesiyle karşılaştığımızda, altta yatan nedeni doğru bir şekilde belirlemek için mantıklı ve adım adım ilerleyen bir yol izleriz.

Doğru tanıya ulaşmak için izlenen bir algoritma vardır:

• Adım 1: İlk Kan Testi. Stresten uzak bir zamanda (günün herhangi bir saati olabilir) kanda prolaktin seviyesi ölçülür.
• Adım 2: Onaylama ve Sorgulama. Yükseklik doğrulanırsa, hastanın detaylı tıbbi geçmişi sorgulanır. Özellikle gebelik, emzirme, tiroit belirtileri (yorgunluk, üşüme, kilo alımı) ve kullanılan tüm ilaçlar (reçeteli veya reçetesiz) gözden geçirilir.
• Adım 3: İkincil Laboratuvar Testleri. Diğer yaygın sistemik nedenleri dışlamak için TSH (tiroit testi) mutlaka istenir. Gerekli görülürse böbrek ve karaciğer fonksiyon testlerine bakılır.
• Adım 4: Hipofiz Görüntülemesi. Eğer fizyolojik nedenler ilaç kullanımı ve tiroit tembelliği gibi durumlar dışlandıysa, bir sonraki adım hipofiz bezini görüntülemektir. Bunun için altın standart yöntem ilaçlı (kontrastlı) Hipofiz MR (Manyetik Rezonans) görüntülemesidir. MR, hipofizde bir prolaktinoma veya sapa baskı yapan başka bir kitle olup olmadığını net bir şekilde gösterir.
• Adım 5: Özel Testler. Bazı kafa karıştırıcı durumlarda, makroprolaktin veya “kanca etkisi” gibi yanıltıcı laboratuvar sonuçlarını dışlamak için özel testler (PEG çöktürme veya dilüsyonlu çalışma) istenebilir.

Kandaki prolaktin değeri bize ne anlatır?

Prolaktin seviyesinin ne kadar yüksek olduğu, altta yatan neden hakkında bize değerli ipuçları verebilir.

• Normal Değer: Genellikle hamile olmayan kadınlarda 25 µg/L’nin (ng/mL) altındadır.
• Hafif-Orta Yükseklik (25–200 µg/L): Tanısal olarak en zorlayıcı aralıktır. Stres, ilaçlar, hipotiroidi, PKOS, “sap etkisi” veya küçük bir mikroadenom (prolaktinoma) dahil olmak üzere hemen hemen her nedenden kaynaklanabilir.
• Belirgin Yükseklik (>200–250 µg/L): Bu seviyeler, çok büyük olasılıkla doğrudan prolaktin salgılayan bir hipofiz tümörünü (prolaktinoma) işaret eder.
• Çok Yüksek Değerler (>500 µg/L): Bu kadar yüksek bir seviye, neredeyse kesin olarak büyük bir tümörü (makroadenom, >1 cm) gösterir.

Burada çok kritik bir klinik ayrım vardır: Normalde, tümörün boyutu ile prolaktin seviyesi arasında bir korelasyon bulunur (büyük tümör = çok yüksek prolaktin).

Eğer bir hastanın MR’ında 2 cm’lik (20 mm) büyük bir kitle görülüyor, ancak prolaktin seviyesi sadece 80 µg/L gibi ılımlı bir düzeydeyse, burada bir uyumsuzluk var demektir. Bu uyumsuzluk, gördüğümüz kitlenin bir prolaktinoma olmadığını, muhtemelen prolaktin üretmeyen (non-fonksiyone) bir adenom olduğunu ve hipofiz sapına baskı yaparak “dopamin frenini” bozduğunu (“sap etkisi”) düşündürür.

Bu ayrım hayati önem taşır çünkü tedavileri tamamen farklıdır: Gerçek prolaktinoma öncelikle ilaçla tedavi edilirken, sap etkisi yapan büyük, non-fonksiyone adenomlar genellikle cerrahi olarak çıkarılmayı gerektirir.

Prolaktin testlerinde yanıltıcı sonuçlar olabilir mi?

Evet, iki önemli laboratuvar durumu fark edilmezse yanlış tanıya ve gereksiz tedavilere yol açabilir: Makroprolaktinemi ve Kanca Etkisi (Hook Effect).

• Makroprolaktinemi (Büyük Prolaktin)

Bu durumda kanda dolaşan prolaktin hormonunun büyük bir kısmı, “makroprolaktin” adı verilen, biyolojik olarak aktif olmayan büyük bir molekül formundadır (genellikle bir antikora bağlıdır). Bu büyük molekül, vücuttan yavaş atıldığı için kanda birikir. Standart laboratuvar testleri bu inaktif molekülü de “prolaktin” olarak ölçtüğü için, sonuç kağıdında prolaktin seviyesi yüksek çıkar.

Ancak bu molekül, hücrelerdeki alıcılara bağlanıp etki gösteremediği için, kişide yüksek prolaktinin tipik belirtileri (adet düzensizliği, süt gelmesi vb.) görülmez. Bu durum özellikle prolaktini yüksek çıkan ancak adetleri tamamen düzenli olan veya hiçbir belirtisi olmayan hastalarda akla gelmelidir.

Makroprolaktinemi iyi huylu bir durumdur ve tedavi gerektirmez. Laboratuvarda PEG çöktürme adı verilen basit bir testle anlaşılır. Bu durumu tespit edememek, hastanın gereksiz yere MR çektirmesine ve yıllarca ilaç kullanmasına neden olabilir.

• Kanca Etkisi (Hook Effect)

Bu makroprolaktinin tam tersi bir durumdur; çok yüksek prolaktin seviyelerinin, laboratuvar testinde paradoksal olarak “normal” veya “hafif yüksek” çıkması durumudur.

Bu bir test hatasıdır ve genellikle dev prolaktinomalarda (çok büyük tümörler) görülür. Kandaki prolaktin miktarı o kadar aşırı yüksektir ki (binlerce), laboratuvar test kitindeki tüm ölçüm mekanizmasını “tıkır” ve testin doğru çalışmasını engeller. Sonuç olarak cihaz gerçek değerden çok daha düşük bir sonuç bildirir.

Kanca etkisinden, MR’da dev bir hipofiz tümörü görülmesine rağmen kan prolaktin seviyesinin bu tümörle orantısız şekilde düşük olduğu durumlarda şüphelenilir. Bu hatayı aşmanın yolu, laboratuvardan testi kan örneğini 1:100 oranında sulandırarak (dilüsyon) tekrar çalışmasını istemektir. Bu doğru tanıyı koydurur ve hastayı yanlışlıkla “non-fonksiyone adenom” tanısı alıp ameliyata gönderilmesi yerine, doğru “dev prolaktinoma” tanısıyla ilaç tedavisine başlamasını sağlar.

Yüksek prolaktin kadınlarda kısırlığa nasıl yol açar?

Yüksek prolaktin, kadın kısırlığının en önemli ve tedavi edilebilir nedenlerinden biridir. Adet görmeyen (amenore) kadınların yaklaşık üçte birinde altta yatan neden hiperprolaktinemidir. Yüksek prolaktin, doğurganlık sürecini üç farklı cepheden baltalar:

• Merkezi (Beyin) Etki: Yumurtlamanın Durdurulması

En temel ve en güçlü etki budur. Kronik olarak yüksek seyreden prolaktin seviyeleri, beynin hipotalamus bölgesindeki ana üreme kumandanı olan GnRH hormonunun normal ritmini bozar. GnRH ritmi bozulduğunda, hipofizden yumurtalıkları uyarmakla görevli olan FSH ve LH salgısı da baskılanır. Yeterli FSH ve LH sinyali alamayan yumurtalıklarda yumurta gelişimi ve yumurtlama (ovulasyon) gerçekleşmez. Bu durum adet düzensizlikleri, yumurtlama bozuklukları (anovülasyon) ve ağır vakalarda adetlerin tamamen kesilmesine (amenore) yol açar.

• Doğrudan Yumurtalık (Over) Etkisi: Yumurta Kalitesinin Bozulması

Beyindeki merkezi baskının yanı sıra yüksek prolaktin seviyelerinin doğrudan yumurtalık üzerinde de olumsuz etkileri olabileceğine dair kanıtlar vardır. Patolojik olarak yüksek prolaktin seviyelerinin, yumurtayı çevreleyen hücrelerin normal çalışmasını bozarak yumurta gelişimini engellediği ve yumurta yetkinliğini (döllenme ve sağlıklı bir embriyo oluşturma kapasitesi) azalttığı düşünülmektedir.

• Rahim (Endometrium) Etkisi: Tutunmanın Engellenmesi

Başarılı bir gebelik için sadece sağlıklı bir embriyo yetmez, aynı zamanda “alıcı” bir rahim duvarı (endometrium) da gerekir. Yüksek prolaktin, hem yumurtalıkları baskılayarak östrojen eksikliğine yol açtığı ve rahim duvarının kalınlaşmasını engellediği için, hem de rahim duvarının embriyoyu kabul etmeye hazırlanma (desidualizasyon) sürecini doğrudan bozarak embriyonun tutunmasını (implantasyon) zorlaştırabilir.

Yüksek prolaktin erkek kısırlığını nasıl etkiler?

Erkeklerde yüksek prolaktin, kadınlara göre daha nadir görülse de kısırlık ve cinsel işlev bozukluğunun önemli ve tedavi edilebilir bir nedenidir. Patofizyoloji, kadınlardakine çok benzer: Üreme ekseninin merkezi olarak baskılanması.

• Yüksek prolaktin seviyeleri, erkeklerde de beyinden GnRH salgısını baskılar. Bu durum hipofizden salgılanan LH ve FSH seviyelerinin düşmesine neden olur.
• Düşük LH: Testislerdeki Leydig hücrelerini yeterince uyaramaz, bu da testosteron üretiminin düşmesine (ikincil hipogonadizm) yol açar.
• Düşük FSH: Testislerdeki Sertoli hücrelerini yeterince uyaramaz, bu da sperm üretim sürecinin (spermatogenez) bozulmasına neden olur.

Bu durumun tedavi edilebilir olması çok önemlidir. Prolaktin seviyeleri ilaçla normale döndüğünde, GnRH üzerindeki baskı kalkar, testosteron ve sperm üretimi yeniden başlar ve doğurganlık geri kazanılabilir.

Erkeklerde yüksek prolaktin hangi belirtilere ve sperm sorunlarına yol açar?

Erkeklerde yüksek prolaktinin neden olduğu hormonal bozukluklar, hem klinik belirtiler hem de sperm parametrelerinde bozulmalarla kendini gösterir.

Klinik tablo genellikle düşük testosterondan (hipogonadizm) kaynaklanır. En sık görülen şikayetler şunlardır:

• Cinsel istekte azalma (düşük libido)
• Sertleşme sorunu (erektil disfonksiyon)
• Kısırlık
• Enerji azlığı ve yorgunluk
• Kas kütlesinde azalma
• Memelerde büyüme (jinekomasti) (daha az sık)
• Memeden süt gelmesi (galaktore) (çok nadir)

Eğer altta yatan neden bir makroadenom (büyük tümör) ise, bu belirtilere ek olarak nörolojik semptomlar da ortaya çıkabilir.

• Kronik baş ağrıları
• Görme sorunları (özellikle optik sinire bası nedeniyle dış yanları görememe)

Sperm parametreleri üzerindeki olumsuz etkileri ise şunlardır:

• Oligospermi (sperm sayısında azalma)
• Azoospermi (menide hiç sperm bulunmaması)
• Astenospermi (sperm hareketliliğinde azalma)
• Teratospermi (sperm şeklinde bozulma)

Doğurganlık isteyenlerde yüksek prolaktin tedavisi nasıl yapılır?

Çocuk sahibi olmak isteyen bir hastada yüksek prolaktin saptandığında, tedavideki temel hedeflerimiz; prolaktin seviyesini normale döndürmek, normal üreme fonksiyonunu (yumurtlama veya sperm üretimi) geri kazandırmak ve eğer bir prolaktinoma varsa tümör boyutunu küçülterek olası bası etkilerini gidermektir.

Prolaktinoma dahil olmak üzere, belirti veren yüksek prolaktin vakalarının neredeyse tamamında ilk tercih edilen tedavi, medikal tedavidir. Bu amaçla Dopamin Agonistleri adı verilen ilaçlar kullanılır.

Bu ilaçlar, hipofizdeki dopamin alıcılarına bağlanarak, vücudun doğal dopamininin (fren sisteminin) etkisini taklit ederler. Böylece prolaktin üreten hücrelere “dur” komutu verirler. Bu ilaçlar, hastaların %80-90’ında prolaktin seviyelerini normale düşürmede ve üreme fonksiyonlarını geri getirmede son derece etkilidir. Sadece salgıyı durdurmakla kalmaz, aynı zamanda prolaktinoma hücrelerinin küçülmesini sağlayarak tümör boyutunda da belirgin bir küçülme sağlarlar.

Prolaktin tedavisinde kullanılan ilaçlar nelerdir?

Klinikte en sık kullandığımız iki ana ilaç vardır: Kabergolin ve Bromokriptin.

Kabergolin (Cabergoline):

Daha yeni, daha güçlü ve prolaktin seviyelerini normalleştirmede daha etkilidir.

• Tümör küçültme başarısı daha yüksektir.
• Uzun etkilidir, bu sayede haftada bir veya iki kez kullanılması yeterlidir.
• Mide bulantısı, baş dönmesi gibi yan etkileri bromokriptine göre daha az görülür.

Bu avantajları nedeniyle günümüzde genellikle ilk tercih edilen ilaçtır.

Bromokriptin (Bromocriptine):

• Daha eski bir ilaçtır, ancak hala etkilidir.
• Etki süresi daha kısa olduğu için günde iki veya üç kez alınması gerekir.

Daha sık mide bulantısı ve baş dönmesi gibi yan etkilere neden olabilir.

En önemli avantajı, gebelikte kullanım güvenliği konusunda on yıllara dayanan çok daha geniş bir veriye sahip olmasıdır. Bu nedenle gebelik planlayan veya gebelik sırasında tedaviye devam etmesi gereken hastalarda hala önemli bir seçenektir.

İlaç veya tiroit kaynaklı prolaktin yüksekliği nasıl yönetilir?

Eğer prolaktin yüksekliğinin nedeni kullanılan bir ilaçsa (örneğin psikiyatrik bir ilaç), en ideal yönetim, ilacı reçete eden hekimle görüşerek, mümkünse bu ilacın kesilmesi veya prolaktini yükseltme riski daha düşük olan alternatif bir ilaca geçilmesidir. Eğer ilaç mutlaka kullanılmak zorundaysa ve değiştirilemiyorsa, o zaman düşük dozda bir dopamin agonisti (kabergolin gibi) tedaviye eklenebilir.

Eğer yükseklik primer hipotiroididen (tiroit tembelliği) kaynaklanıyorsa, tedavi kesinlikle dopamin agonisti değildir. Tedavi, eksik olan tiroit hormonunu (levotiroksin) yerine koymaktır. Tiroit fonksiyonları normale döndüğünde, TRH baskısı ortadan kalkar ve prolaktin seviyeleri de kendiliğinden normale döner.

Prolaktin için ameliyat veya radyoterapi ne zaman gerekir?

İlaç tedavisi bu kadar etkiliyken, cerrahi ve radyoterapi (ışın tedavisi) sadece çok özel durumlarda gündeme gelir.

Cerrahi (genellikle burundan girilerek transsfenoidal yaklaşım) şu durumlarda gerekir:

• İlaç tedavisine direnç (prolaktin düşmüyorsa)
• İlaç yan etkilerinin hasta tarafından tolere edilememesi
• İlaç tedavisine rağmen görme alanı kaybı hızla ilerleyen vakalar
• Hipofiz apopleksisi (tümör içine ani kanama)
• Prolaktinoma olmayan, ancak “sap etkisi” ile prolaktini yükselten ve bası yapan büyük kitleler

Radyoterapi (ışın tedavisi) ise üçüncü basamak bir seçenektir ve sadece agresif, ilaç ve cerrahiye yanıt vermeyen tümörlerde düşünülür.

Tüp bebek (IVF) öncesi prolaktin neden önemlidir?

Tüp bebek tedavisine başlamayı planlayan ve kronik, klinik olarak anlamlı prolaktin yüksekliği (hiperprolaktinemi) tanısı olan hastalarda, tedaviye başlamadan önce mutlaka prolaktin seviyelerinin normalleştirilmesi standart bir yaklaşımdır. Dopamin agonistleri kullanılarak prolaktin seviyeleri normale döndürülür ve vücudun hormonal zemini düzeltildikten sonra yumurtalıkları uyarma (stimülasyon) işlemine geçilir.

Ancak burada çok önemli bir ayrımı yapmak gerekir: Kronik, patolojik hiperprolaktinemi ile tüp bebek tedavisi sırasında görülen prolaktin yükselmesi aynı şey değildir.

Tüp bebekte yumurtalıkları uyarmak için yüksek dozda iğneler kullanırız. Bu iğneler, çok sayıda yumurta kesesinin (folikül) büyümesini sağlar. Büyüyen bu foliküllerin hepsi birden çok yüksek miktarlarda östrojen üretir. Östrojenin de prolaktin salgısını uyaran güçlü bir faktör olduğunu biliyoruz.

Sonuç olarak tüp bebek tedavisi sırasında, yükselen östrojene bağlı olarak prolaktin seviyelerinde geçici ve fizyolojik (normal) bir artış görmek çok yaygındır ve beklenen bir durumdur. Bu durum tedaviye başlamadan önceki kronik yüksek prolaktin hastalığından tamamen farklı bir olgudur.

Tüp bebek tedavisi sırasında yükselen prolaktin, başarıyı etkiler mi?

Tüp bebek tedavisi sırasında prolaktin seviyelerinin önemi, tıp dünyasında hala üzerine çokça konuştuğumuz, karmaşık bir konudur. Kronik yüksekliğin zararlı olduğunu net olarak bilsek de tedavi sırasında gördüğümüz geçici yükselmelerin zararlı olup olmadığı, hatta belki de faydalı olup olamayacağı bir tartışma konusudur.

Bu durum “Goldilocks hipotezi” veya “U-şekilli eğri” dediğimiz bir kavramı akla getirir: Yani patolojik olarak çok düşük veya kronik olarak çok yüksek prolaktin seviyeleri kötüdür, ancak yumurta gelişimi sırasında belirli bir fizyolojik aralıkta olması “tam kararında” olabilir ve en iyi sonuçları bu şekilde elde edebiliriz.

Bazı çalışmalar prolaktinin yumurtanın içinde bulunduğu folikül sıvısındaki rolünün olumlu olabileceğini göstermektedir. Folikül sıvısındaki daha yüksek prolaktin konsantrasyonlarının, daha iyi yumurta kalitesi ve olgunluğu ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir.

Ancak kanıtlar bu konuda tutarlı değildir. Diğer bazı çalışmalar bu geçici yükselme ile tüp bebek başarısı arasında hiçbir ilişki bulamamıştır. Dahası, yumurta çatlatma iğnesi gününde aşırı yüksek prolaktin seviyelerinin (örn. >90 ng/mL) embriyo tutunma oranlarını düşürebileceğini gösteren çalışmalar da vardır:

Bu karmaşık kanıtlar, klinisyenin hedefinin “prolaktini sıfırlamak” olmadığını, aksine onun faydalı fizyolojik etkilerini optimize etmek olabileceğini düşündürmektedir.

Tüp bebek protokollerinde prolaktin ilaçlarının özel bir kullanımı var mı?

Tüp bebek uyarımı sırasında östrojen artışına bağlı olarak ortaya çıkan geçici ve fizyolojik prolaktin artışını rutin olarak ilaçla baskılamak tartışmalı bir konudur ve standart bir uygulama değildir.

Ancak dopamin agonistlerinin çok daha yenilikçi ve hedefe yönelik bir kullanımı, geçmişte başarısız tüp bebek denemeleri olan ve “kötü yanıtlı” (poor responder) olarak adlandırılan özel bir hasta grubunda tanımlanmıştır.

Bu stratejiye “Bromokriptin-Rebound Protokolü” denir. Bu protokol, yüksek prolaktini tedavi etmekten ziyade, prolaktin sinyal sistemini “sıfırlamayı” amaçlar.

Bu protokol şöyle uygulanır:

• Tüp bebek uyarımı başlamadan önceki ayın ikinci yarısında (luteal faz) hastaya bromokriptin başlanır.
• Yumurtalıkları uyarıcı iğnelere başlamadan yaklaşık 7 gün önce ilaç aniden kesilir.

Bu protokolün arkasındaki hipotez şudur: Bazı kötü yanıtlı hastalarda, yumurtayı besleyen hücreler prolaktinin olgunlaşma üzerindeki olumlu etkilerine karşı duyarsızlaşmış olabilir. Önceden bromokriptin vermek bu alıcıları “susturur” ve ilaç aniden kesildiğinde ise bir “rebound” (geri sekme) etkisiyle hücreler prolaktine karşı yeniden aşırı duyarlı hale gelir. Bu sayede tedavi sırasında doğal olarak artan prolaktine daha güçlü ve fizyolojik bir yanıt verirler. Bu yöntemi tanımlayan çalışmada, hastaların daha yüksek oranda kaliteli embriyo ve daha yüksek canlı doğum oranı elde ettiği bildirilmiştir.

Prolaktinoma (tümör) olan hastalar hamile kalabilir mi ve gebelik süreci nasıl yönetilir?

Evet, prolaktinoma tanısı olan hastalar güvenle hamile kalabilirler. Ancak bu süreç tümörün boyutuna (mikro veya makro) bağlı olarak dikkatli bir planlama ve multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. Buradaki temel endişe, gebelik sırasında yükselen yüksek östrojen seviyelerinin, mevcut tümörün büyümesini tetikleme potansiyelidir.

Gebelik Öncesi Hazırlık:

• Öncelikle dopamin agonist ilaç (genellikle kabergolin) ile prolaktin seviyeleri normalleştirilir ve yumurtlama geri döndürülür.
• Mutlaka gebelik öncesi bir “referans” hipofiz MR’ı çekilerek tümörün boyutu ve görme sinirleriyle ilişkisi belgelenir.
• Makroadenom (>10 mm) varsa, hamileliğe izin vermeden önce, ilaç tedavisine bir süre devam edilerek tümörün belirgin şekilde küçülmesi hedeflenir. Bu gebelikte büyüme olsa bile tehlikeli sınırlara ulaşmasını engelleyecek bir “güvenlik tamponu” yaratır.

Gebelik Sırasındaki Yönetim:

• Gebelik onaylandığında, yönetim tümörün başlangıç boyutuna göre değişir.
• Mikroadenom (<10 mm):
• Dopamin agonist ilaç (Kabergolin veya Bromokriptin) hemen kesilir.
• Gebelikte tümörün belirti verecek kadar büyüme riski çok düşüktür (<%5).
• Rutin MR veya görme alanı testi gerekmez.
• Hasta sadece klinik olarak (şiddetli baş ağrısı, görme bozukluğu) takip edilir.

Belirti olursa MR çekilir ve gerekirse gebelikte güvenli kabul edilen Bromokriptin tedavisi yeniden başlanır.

• Emzirmeleri genellikle güvenlidir.
• Makroadenom (>10 mm):
• Belirti verecek büyüme riski daha yüksektir (%20-30).

İlacın kesilip kesilmeyeceği kararı kişiye özeldir. Tümörün yerine ve gebelik öncesi ne kadar küçüldüğüne bağlı olarak bazen (özellikle Bromokriptin ile) tedaviye devam edilebilir veya kesilebilir.

Çok yakın takip gerekir. Her üç aylık dönemde (trimester) formal görme alanı testi yapılması önerilir.

Belirti veya görme alanı bozulması saptanırsa, derhal MR çekilir ve Bromokriptin tedavisine başlanır/dozu artırılır.

Emzirmeleri genellikle güvenlidir.

Önemli bir not: Gebelik sırasında kandan prolaktin seviyesine bakmak anlamsızdır. Çünkü normal gebelikte prolaktin seviyeleri zaten fizyolojik olarak yüzlerce kat artar ve bu artışın tümörün büyümesiyle bir ilgisi yoktur.

Tesadüfen bulunan yüksek prolaktin durumunda ne yapılmalı?

Eğer bir hastada, örneğin adetleri düzenliyken veya başka bir sebeple yapılan kan tahlilinde, tesadüfen yüksek prolaktin saptanırsa ve hastanın hiçbir belirtisi yoksa, atılması gereken ilk ve en kritik adım makroprolaktinemi olasılığını dışlamaktır.

Eğer yapılan PEG çöktürme testi sonucunda yüksekliğin nedeni aktif olmayan makroprolaktin olarak bulunursa, bu bulgu klinik olarak anlamsızdır ve hiçbir tedavi veya ek tetkik (MR gibi) gerektirmez.

Eğer tesadüfi yükseklik gerçek prolaktin yüksekliği ise (örneğin tesadüfi bir mikroadenom), ancak hastanın şikayeti yoksa ve doğurganlık istemiyorsa, “izlem” (tedavisiz takip) geçerli bir seçenektir.

Strese bağlı prolaktin yüksekliği tüp bebek tedavisini nasıl etkiler?

Kısırlık tanısı almak ve tüp bebek (IVF) gibi zorlu, yıpratıcı bir tedavi sürecinden geçmek, başlı başına yoğun bir psikolojik ve fiziksel stres kaynağıdır. Bu nedenle tedavi sürecindeki hastalarda strese bağlı olarak prolaktin seviyelerinde geçici yükselmeler görmek oldukça yaygındır.

Bu strese bağlı geçici prolaktin yüksekliğinin tüp bebek başarısı üzerindeki klinik önemi ise tıp literatüründe hala en çok tartışılan konulardan biridir. Bazı çalışmalar yüksek stres seviyelerinin döllenme oranlarını veya embriyo kalitesini olumsuz etkileyebileceğini öne sürmüştür. Buna karşılık, iyi tasarlanmış başka çalışmalar tüp bebek öncesindeki veya sırasındaki psikolojik stres seviyeleri ile nihai gebelik oranları arasında anlamlı bir ilişki bulamamıştır.

Burada hekim olarak yaklaşımımız, akut, fizyolojik stres tepkisini, üreme sistemini kalıcı olarak baskılayan kronik, patolojik hiperprolaktinemiden ayırmak olmalıdır. Kronik hastalık (ikincisi) doğurganlığı sağlamak için kesinlikle ilaçla tedavi edilmesi gerekirken, stresli bir tüp bebek hastasında görülen her hafif prolaktin yükselmesini refleks olarak dopamin agonistleri ile tedavi etmek muhtemelen gereksizdir ve normal bir fizyolojik tepkinin “aşırı tıbbileştirilmesi” anlamına gelir.

Daha akılcı strateji, tedavinin duygusal yükünü kabul etmek ve hastanın kaygılarını azaltmak için meditasyon, yoga, danışmanlık gibi stresi yönetme tekniklerini önermektir. Bu tekniklerin gebelik oranları üzerindeki doğrudan etkisi kanıtlanmamış olsa bile, hastanın bu zorlu süreçteki genel refahını ve yaşam kalitesini iyileştirdiği kesindir.