Прогестерон

Прогестеронът е основен стероиден хормон, който се секретира от жълтото тяло след овулация и играе критична роля в подготовката на ендометриума за бременност. Проследяването на нивата му осигурява важен биохимичен показател за оценка на достатъчността на лутеалната фаза.

Измерването на нивото на прогестерона обективно показва хормоналните колебания, които се променят според момента в цикъла, и по този начин потвърждава функцията на лутеалната фаза. Този тест предлага надежден диагностичен параметър при оценката на репродуктивното здраве.

Симптомите на прогестеронов дефицит са клинично насочващи при идентифицирането на нарушения в ендометриалното развитие, които могат да повлияят на успеха на имплантацията. Тези находки имат важно значение за планирането на терапевтичните стратегии при изследване на инфертилитет.

Терапевтичните протоколи с прогестерон включват варианти за дозиране и формулировки, насочени към оптимизиране на рецептивността на ендометриума при асистирани репродуктивни техники. Прилагането им предлага контролиран подход, който чрез проследяване на хормоналния отговор повишава индивидуалното съответствие на пациента към лечението.

Какво Представлява Прогестеронът?

Прогестеронът е хормон, който се секретира основно от яйчниците след овулация при жените и подготвя маточната лигавица за бременност. По време на бременност се произвежда също и от плацентата. Нивата на прогестерон се повишават през втората половина на менструалния цикъл и подпомагат имплантацията на ембриона в матката. Ниските нива могат да бъдат признак за менструални нарушения или инфертилитет.

Защо Терапията Ин Витро (IVF) Води до Недостиг на Прогестерон?

Целта на лечението ин витро е да се получи значително по-голям брой яйцеклетки, отколкото при нормален цикъл. За да се постигне това, се използват лекарствени протоколи, наречени „контролирана овариална стимулация“ (COS). Но поради естеството на този процес, лечението неволно нарушава собствените механизми на организма за производство на прогестерон.

Това състояние е известно като „дефект на лутеалната фаза“ и е очакван резултат от терапията. Причините са следните:

• Растеж на голям брой фоликули (яйчни фоликули)
• Секреция на свръхфизиологични количества хормони от нарастващите фоликули
• Организмът възприема тези прекомерно високи нива на хормони като „опасност“
• Основните контролни центрове в мозъка (хипоталамус и хипофиза) активират „спирачен механизъм“
• Този спирачен механизъм потиска LH, хормона, който поддържа жълтото тяло (corpus luteum) живо
• При липса на LH поддръжка жълтите тела бързо губят функция и спират да произвеждат прогестерон
• Освен това лекарствата GnRH агонисти или антагонисти, използвани за предотвратяване на преждевременна овулация, също потискат LH секрецията
• По време на процедурата за аспирация на яйцеклетки (OPU) някои клетки във фоликулите могат да бъдат физически увредени

Когато всички тези фактори се комбинират, след аспирацията на яйцеклетките собственото производство на прогестерон от организма става недостатъчно за поддържане на здрава бременност. Маточната лигавица губи своята поддръжка и може да започне да се отделя, преди ембрионът да има възможност да се имплантира.

Поради тази причина добавянето на прогестерон отвън при ин витро терапиите не е избор, а абсолютна необходимост за успеха на лечението. Тази подкрепа запълва хормоналния дефицит, създаден от терапията.

Как Изборът на Инжекция за „Задействане“ (Trigger) Влияе на Прогестероновата Подкрепа?

Инжекцията за „задействане“ (trigger), използвана за да доведе яйцеклетките до финалния етап на узряване, е една от най-критичните стъпки в лечението и директно определя вида и интензивността на последващата прогестеронова подкрепа. Съществуват два основни типа trigger-инжекции:

• hCG (Човешки Хорионгонадотропин) Тригър: Тази инжекция имитира естествения LH хормон на организма. Въпреки това hCG има много по-дълъг полуживот в организма в сравнение с LH (действието му продължава няколко дни). Този продължителен ефект осигурява силна „жизнена поддръжка“ на жълтите тела, образувани след аспирацията на яйцеклетките, и им помага да произвеждат прогестерон. Това частично облекчава дефицита на лутеалната фаза. Но с отслабването на ефекта на hCG и продължаващото потискане на собственото LH на организма все пак е необходима външна прогестеронова подкрепа. Най-големият му недостатък е, че значително увеличава риска от OHSS (синдром на овариална хиперстимулация), особено при жени, развиващи много на брой фоликули.
• GnRH Агонист Тригър: Тази инжекция не доставя хормон отвън; вместо това стимулира собствената хипофиза на пациентката да отдели внезапно и краткотрайно LH и FSH (т.нар. „flare“ – изблик). Този кратък, естествен пик е достатъчен, за да узреят яйцеклетките. Но непосредствено след това хипофизата бързо се „изчерпва“ и се потиска напълно. В резултат не остава LH сигнал, който да поддържа жълтото тяло. Това води до много бърз и дълбок дефицит на прогестерон. Най-голямото предимство на този тригър е, че практически елиминира риска от OHSS; затова е известен като „безопасен тригър“ при високорискови пациенти. Цената на тази безопасност е нуждата от много по-интензивен и внимателен протокол за прогестеронова подкрепа.

Обобщено: докато hCG тригърът осигурява известна поддръжка, GnRH агонист тригърът почти не осигурява такава, и това напълно променя стратегията за заместване на прогестерона.

Какви Различни Методи за Прогестеронова Подкрепа Съществуват?

През годините са разработени различни начини на приложение, за да се направи прогестероновата подкрепа едновременно ефективна и комфортна за пациента. Всеки от тях има свои специфични предимства и недостатъци:

Интрамускулна (IM) Инжекция (Инжекция с Прогестерон)

Това е традиционният метод, считан в продължение на много години – особено в САЩ – за „златен стандарт“, при който маслен разтвор на прогестерон се инжектира в мускула на седалището. Той се абсорбира бързо в кръвта и осигурява високи, стабилни нива на прогестерон. Често се предпочита при цикли за трансфер на замразени ембриони (FET), когато организмът не произвежда собствен прогестерон.

Въпреки това е най-трудният метод от гледна точка на комфорт за пациента. Възможните нежелани реакции включват:

• Болезнени инжекции
• Подуване на мястото на инжектиране
• Зачервяване или втвърдяване
• Редки стерилни абсцеси
• Трудност при приложение (не може лесно да се прилага самостоятелно)

Вагинален Прогестерон (Гел, Капсула или Супозитория)

Това към момента е най-широко използваният метод в световен мащаб. Може да бъде под формата на меки капсули с микронизиран прогестерон, супозитории или гел с удължено освобождаване, който се прилага веднъж дневно.

Най-важната му особеност е т.нар. „ефект на първо преминаване през матката“ (first uterine pass effect). При вагинално приложение прогестеронът се абсорбира директно в маточната тъкан и съдове, без да навлиза значително в системното кръвообращение. Така се постигат много високи концентрации в ендометриума – основното място на действие. Поради това при вагинално приложение нивата в кръвта (серумен прогестерон) може да изглеждат по-ниски.

Предимствата и недостатъците могат да се обобщят така:

• Лесно приложение (пациентката може да го прилага самостоятелно)
• Безболезнено приложение
• Директен ефект върху маточната тъкан
• Вагинално течение (най-честият страничен ефект)
• Локално дразнене или сърбеж (по-рядко)

Подкожна (SC) Инжекция (Инжекция с Прогестерон)

Това е един от по-новите и иновативни варианти на прогестероновата терапия. Представлява водоразтворима формулировка на прогестерон и обикновено се прилага подкожно в областта на корема с много малка игла, подобна на тази за инсулин.

Този метод цели да комбинира предимствата на интрамускулната инжекция (надеждни нива в кръвта) с тези на вагиналното приложение (лесно и удобно).

• Осигурява надеждни нива в кръвта подобно на IM инжекциите
• Лесно и почти безболезнено приложение, подобно на инсулинова инжекция
• Може да се прилага самостоятелно
• Висока удовлетвореност на пациентите
• Не причинява болезнените реакции, наблюдавани при IM инжекциите

Перорален Прогестерон (Таблетка с Дидрогестерон)

Пероралното приложение е най-удобният метод за пациента. Но когато естествен микронизиран прогестерон се приема през устата, той почти напълно се метаболизира в черния дроб и количеството, достигащо до матката, остава много ниско. Поради това таблетките с естествен прогестерон се считат за неефективни при лечение ин витро.

Дидрогестеронът обаче има различна структура (т.нар. „ретро-прогестерон“). Благодарение на тази специфична молекулярна структура той не се разрушава в черния дроб при перорален прием и се абсорбира в висок процент. Свързва се силно с прогестероновите рецептори в матката и осигурява необходимия ефект.

• Най-лесен за употреба (таблетка)
• Най-високо ниво на сътрудничество и удовлетвореност от страна на пациента
• Главоболие (възможен страничен ефект)
• Гадене (възможен страничен ефект)
• Чувствителност в гърдите (възможен страничен ефект)

Какво Показват Научните Данни за Това Кой Метод на Прогестеронова Подкрепа е По-Добър?

Клиничните решения се базират на резултатите от големи научни проучвания (мета-анализи), обхващащи хиляди пациенти. Тези данни ни насочват кой метод е по-подходящ в различните ситуации.

• Интрамускулен (IM) Срещу Вагинален Прогестерон:

Многогодишни изследвания показват, че като цяло (като се разглеждат заедно както свежите, така и замразените трансфери) няма съществена разлика в честотата на живородени деца между IM инжекциите и вагиналния прогестерон. Високият локален ефект в матката при вагинално приложение е толкова успешен, колкото и високият системен ефект при IM инжекциите. Удовлетвореността на пациентите обаче е безспорно по-висока при вагиналния метод.

• Изключение – Трансфер на Замразени Ембриони (FET):

Ситуацията се променя донякъде при „програмираните“ FET цикли. В тези цикли в организма няма жълто тяло и бременността зависи изцяло от външно приложени хормони. В този сценарий на „пълно заместване“ някои големи и важни проучвания показват, че използването само на вагинален прогестерон може да бъде свързано с по-висока честота на спонтанни аборти в сравнение с IM или комбинирани IM+вагинални схеми. Затова при програмирани FET цикли е по-безопасен подход да се предпочитат IM или SC инжекции, които осигуряват стабилни нива в кръвта.

• Перорален (Дидрогестерон) Срещу Вагинален Прогестерон:

Резултатите от това сравнение варират в зависимост от това дали трансферът е свеж или замразен.

• Свежи Трансфери: Данните са особено интересни. Две големи международни проучвания (LOTUS I и II) и мета-анализите, обединяващи техните резултати, показват, че при свежи трансфери пероралният дидрогестерон може да бъде свързан статистически значимо с по-висок процент на живородени деца в сравнение с вагиналния прогестерон. Това прави дидрогестерона не само „удобен“, но и „потенциално по-ефективен“ вариант за свежи трансфери.
• Замразени Трансфери (FET): Съгласно актуалните научни данни (мета-анализ от 2023 г.) при FET цикли няма значима разлика между пероралния дидрогестерон и вагиналния прогестерон по отношение на честотата на живородени деца, бременност или аборт. И двата метода изглеждат еднакво ефективни в този контекст.

Кога Се Започва Прогестероновата Подкрепа и Колко Дълго Продължава?

Времето на започване и продължителността на прогестероновата подкрепа са също толкова критични за успеха на лечението, колкото и дозировката.

• Цикли със Свеж Трансфер на Ембриони:

Прогестероновата подкрепа трябва да започне от вечерта на деня на аспирацията на яйцеклетките (OPU) до най-късно 3-ия ден след OPU (когато ембрионът е на 3-ти ден). Това време осигурява синхронизация между пристигането на ембриона в матката и „прозореца за имплантация“ на ендометриума.

Подкрепата трябва да продължи поне до деня на теста за бременност (обикновено 12–14 дни след трансфера). Ако тестът е положителен, обичайната клинична практика е да се продължи до 8–12-та гестационна седмица (докато плацентата поеме функцията). Интересното е, че научните изследвания не намират силни доказателства, че продължаването на подкрепата след положителен тест увеличава честотата на живородени деца в сравнение със спиране на подкрепата на датата на теста. Въпреки това, поради предпазливия подход на лекарите и психологическия комфорт на пациентите („знанието, че бебето се подкрепя“), в практиката често се предпочита да се продължи.

• Цикли с Трансфер на Замразени Ембриони (FET):

Тук протоколът се различава изцяло в зависимост от това дали цикълът е „програмиран“ или „естествен“.

Програмиран (Изкуствен) FET Цикъл: При този подход собствената овулация на пациентката се потиска с медикаменти и маточната лигавица се подготвя с външно приложен естроген. Тъй като в организма няма източник на прогестерон (жълто тяло), външната прогестеронова подкрепа е жизненоважна. Тук времето е изключително прецизно: прогестеронът се започва, когато ендометриумът е подготвен, а денят на трансфера се изчислява според възрастта на ембриона и продължителността на експозиция на прогестерон (например ембрион на 5-ти ден – бластоцист – се трансферира на 6-тия ден от прогестероновата подкрепа).

Естествен FET Цикъл: При този подход се проследява собствената овулация на пациентката и жълтото тяло произвежда прогестерон след овулация. Дълги години се смяташе, че в тези цикли не е необходима допълнителна подкрепа. Но много важен и съвременен мета-анализ, публикуван през 2022 г., показа, че добавянето на външен прогестерон дори при естествени FET цикли значимо увеличава честотата на живородени деца. Това откритие промени клиничната практика и понастоящем прогестеронова подкрепа рутинно се препоръчва и при естествени цикли.

Полезно Ли Е Да Се Добавят Други Хормони към Прогестероновата Подкрепа?

Различни хормони са били изследвани с цел да се засили ефектът на прогестероновата подкрепа. Въпреки това, актуалните научни данни не подкрепят тяхната рутинна употреба. Като допълнителни терапии са разглеждани:

• Естроген (Естрадиол)
• hCG (Ниска Доза)
• GnRH Агонисти

Защо тези добавки не се препоръчват рутинно? При цикли със свеж трансфер е доказано, че добавянето на естроген към прогестерона не носи допълнителна полза по отношение на честотата на бременност. Инжекциите с ниска доза hCG увеличават нивата на прогестерон, но значително повишават риска от OHSS и не осигуряват ясно предимство по отношение на честотата на живородени деца, поради което не се препоръчват рутинно. Добавянето на GnRH агонисти по време на лутеалната фаза също няма достатъчно силни доказателства и не се препоръчва за рутинна употреба.

Необходимо Ли Е Да Се Прави Кръвен Тест за Прогестерон по Време на Лечението?

Отговорът на този въпрос се различава според вида на терапевтичния цикъл.

Цикли със Свеж Трансфер: Измерването на нивата на прогестерон обикновено не е особено полезно. Стойността в кръвта представлява комбинация от прогестерона, който организмът произвежда по естествено колебаещ се начин, и приложеното отвън лекарство (което при вагинално приложение се отразява по-слабо в кръвта). Затова резултатът може да бъде объркващ и недостатъчно надежден за клинично решение.

Програмирани FET Цикли: Тук измерването на нивото на прогестерон е много ценно. Понеже организмът не произвежда прогестерон в тези цикли, серумното ниво директно отразява колко добре се абсорбира приложеното лекарство и дали е достатъчно.

Изследванията показват, че за нивото на прогестерона съществува „златна среда“ (терапевтичен прозорец). Прекалено ниските нива (%P < 10-15 { ng/mL}%) намаляват шансовете за имплантация. Интересно е, че някои проучвания показват, че и прекалено високите нива (%P > 30-35 { ng/mL}%) могат да нарушат рецептивността на ендометриума и да окажат негативно влияние върху успеха.

Ако в програмиран FET цикъл нивото на прогестерон, измерено в деня на трансфера, е под целевия диапазон, може да се обмисли т.нар. „спасителен протокол“ (например добавяне на подкожна или интрамускулна инжекция към съществуващата доза). Тази интервенция може да увеличи шансовете за бременност при пациентки с проблеми в абсорбцията. Въпреки това, понякога ниският прогестерон може да е сигнал не само за абсорбционен проблем, но и за подлежащо нарушение в ендометриума или самия ембрион.

Как Се Планира Индивидуализирана Прогестеронова Подкрепа?

Както се вижда, прогестероновата подкрепа не е терапия „един протокол за всички“. За максимизиране на успеха се следва персонализиран, основан на доказателства подход.

При планирането се вземат предвид следните стъпки:

• Определяне вида на терапевтичния цикъл (Свеж трансфер, Програмиран FET, Естествен FET)
• Избор на най-подходящия начин на приложение на прогестерона (според научните данни, вида цикъл и предпочитанията на пациентката за комфорт)
• Правилно определяне на времето и дозата (придържане към стандартни, доказани протоколи)
• Особено при трансфер на замразени ембриони – проследяване на нивата в кръвта, за да се потвърди достатъчността на дозата
• Обсъждане на всички възможности с пациентката и вземане на съвместно решение

Често Задавани Въпроси